La Nueva Mutación, E46K, de la alfa-sinucleína causa Parkinson y Demencia con Cuerpos de Lewy

Juan J. Zarranz; Javier Alegre; Juan C. Gómez-Esteban; Elena Lezcano; Raquel Ros; Israel Ampuero; Lídice Vidal; Janet HOenicka; Olga Rodríguez; Begoña Atares; Verónica Llorens; Estrella Gómez Tortosa; Teodoro del Ser, David G. Muñoz y Justo G. de Yébenes

Resumen

Hasta hace pocos años, se consideraba que la influencia genética en la etiopatogenia de la enfermedad de Parkinson era escasa. Sin embargo, el panorama ha cambiado conforme se han descrito varios genes cuyas mutaciones son capaces de inducir diferentes variedades de enfermedad de Parkinson.

El primero de ellos es el gen que codifica la proteína alfa-sinucleína, que es el componente principal de los cuerpos de inclusión (cuerpos de Lewy) que se encuentran en las neuronas de la sustancia negra y de otras estructuras cerebrales en la enfermedad de Parkinson y en la demencia con cuerpos de Lewy.

Previamente a este trabajo, se habían descrito dos mutaciones en ese gen, una de ellas sin estudio neuropatológico. Muchos estudios practicados después en familias con enfermedad de Parkinson o con demencia con cuerpos de Lewy con el fin de buscar esas u otras mutaciones en el mismo gen habían dado resultados negativos.

La mutación nueva descrita en este trabajo en una familia del País Vasco y que produce un cambio de glutámico por lisina (E46K) en una región muy conservada de la proteína hace pensar que pueda tener efectos patógenos muy importantes. Así lo hace suponer tanto la neuropatología, por la gran extensión de los cuerpos de Lewy a numerosas estructuras corticales y subcorticales, como la clínica, por el desarrollo de demencia en todos los pacientes y por la desestructuración precoz de la organización del sueño. Este último aspecto no ha sido observado en los pacientes con otras mutaciones.

Existen datos experimentales aportados por otros autores que confirman la alta capacidad que la mutación E46K tiene para inducir el plegamiento anormal y la formación de fibrillas patológicas en la alfa-sinucleína. Este hallazgo puede contribuir al mejor conocimiento de la patogenia de todo el espectro de las enfermedades humanas que cursan con el depósito de alfa-sinucleína anormal en forma de cuerpos de Lewy.